在可溶出物和可分出物 (E&L) 范畴，简直能够必定的一件事是容器封闭体系中运用的资料将会发生改动。办理这些改动是药品出产商的职责。

  改动能够是外部的，供货商改动出产、信息或部件的可用性；也能够是内部的，药品出产商更改经过验证的出产过程或部件的运用。外部改动或许会有所不同，从在出产容忍度范围内的小的出产改动，例如对时刻、温度等的过程中改动，到较大的出产改动，例如站点改动。也或许会发生更大或更明显的外部改动，例如资料配方的改动（如添加剂的改动）或中止出产特定资料。内部改动或许包含改动与一次性容器的触摸时刻或添加第二个资料部件供货商。这些内部或外部改动并不是一个翔实的列表，而是给出了或许发生的潜在改动的比如。

  在“职业攻略：对已同意 NDA 或 ANDA 的更改”中，FDA具体说明晰对新药请求持有人和简化新药请求持有人的主张，特别是针对特定生物技术和特定组成生物制品以外的药物的同意后改动。本攻略为同意后的改动供给了主张：

  这些文件概述了改动的类别（从小到大）以及处理这些不同改动等级的监管要求。

  依据 FDA 的攻略，细小的改动“对药品的特性、强度、质量、纯度或效能发生晦气影响的或许性很小，因为这些要素或许与药品的安全性或有效性有关”。

  在 CFR Title 21中，FDA 指示请求人有必要鄙人一份年度报告中描绘细小的改动。

  在 FDA 的攻略中，适度的改动“对药品的特性、强度、质量、纯度或效能发生适度的潜在晦气影响，因为这些要素或许与药品的安全性或有效性有关”。

  一般，这些改动要求药品出产商提交一份名为“30天内收效的改动”(CBE-30) 的弥补资料。弥补资料将包含描绘改动影响的信息。药品出产商有必要在提交 CBE-30 后 30 天后施行改动，假如FDA 要求供给更多信息以支撑改动，则不得施行改动。

  最终，FDA 指出，严重改动“有或许对药品的特性、强度、质量、纯度或效能发生晦气影响，因为这些要素或许与药品的安全性或有效性有关”。

  这些改动要求药品出产商提交事前同意弥补文件(PAS)。药品出产商有必要等候 FDA 同意 PAS 才干施行改动。

  资料改动会对产品质量和患者发生影响。有几个众所周知的比如。引证最多的比如是在1998-2002 年期间，承受皮下注射 EPREX (epoetinum alfa) 的患者中抗体阳性纯红细胞再生妨碍的发生率有所添加。其时，一起发生了两个改动。首要，将药品配方更改为包含聚山梨醇酯80；其次，将有涂层的瓶塞替换为未涂层的瓶塞。在新产品的可分出物剖析中调查到其它化合物。但是，仅当产品一起含有聚山梨醇酯80 并运用未涂层的瓶塞时，才调查到这些可分出化合物，但当两者独自运用时，未调查到这些新的可分出物质。

  在 E&L 测验的前期，在进行恰当的改动办理之前，首要在进行测验并发现新的可溶出物特性（或更糟的是，调查到可分出物）时才知道资料成分的改动。因为可分出物的构成一般需求时刻，因而这一调查结果表明，或许在几个月前发生了改动。第一次E&L 调查还早于 2006 年产品质量研讨所关于口服吸入和鼻用药品中可溶出物和可分出物的安全阈值和最佳实践的开创性文件。该文件为随后几年的E&L 测验奠定了根底。虽然这仅仅一个主张，但它是在FDA 和加拿大卫生部的参加下编写的。

  吸入气雾剂和喷雾剂被以为具有最高的包装成分-剂型相互作用的或许性，而且根据给药途径的重视程度最高。因而，大多数关于监管要求的前期作业都会集在吸入和鼻用药物产品上也就家常便饭了。世界制药气雾剂监管与科学联盟等集体建议并建立了供应链互动和了解。该小组的开始作业宣布在2011 年的论文“口服吸入和鼻用药物产品 (OINDP) 所用资料的引荐基线 年供给了更新。

  也纷歧定是直接的容器封闭体系会导致患者安全和产品质量出现问题。大约在2010 年左右，发生过因为寄存产品盒的木托盘导致产品召回的事情。用于处理托盘的杀菌剂发生了降解，其间一种降解物 - 2,4,6-三溴苯甲醚(TBA) 迁移到产品中并污染了产品。TBA 具有十分低的气味阈值，这意味着十分少数会导致令人不快的霉味。因为这个问题，在2010 年的六个月内一共召回了 5500 万瓶泰诺（Tylenol）。这一事情导致多家制药公司中止运用木托盘运送产品。

  资料改动或许会对运用一次性体系出产的生物药发生更大的影响。少数可分出物或许会影响特定的生物制品。其切当机制尚不清楚。引证最多的比如是Amgen的一篇研讨文章“一次性生物工艺容器中对细胞成长有害的可分出化合物的判定”。研讨人员发现，痕量的常见抗氧化剂Irgafos 168 的分化产品对细胞成长有害。因为典型的毒理学问题，这种抗氧化剂的水平远低于典型的挑选水平。

  此外，众所周知，生物药/肽与 E&L 发生反响的危险很大。最大的危险与共价键的构成有关，有几个众所周知的比如。一个比如包含卤化丁基橡胶中常见的分出物的反响。这种可分出的C13 卤代脂肪族化合物能够与蛋白质发生SN2 反响，构成一种新的化学物质。

  丙烯酸可用作注射器中的粘合胶水，已知其可经过赖氨酸侧链或经过迈克尔加成反响经过组氨酸润饰肽。据报道，关于一系列不同的蛋白质，润饰水平为0.2 - 5%。

  还或许会发生其它反响，例如丁基化羟基甲苯分化产品的席夫碱反响和酰化反响。当资料经过灭菌时常常调查到，这会导致添加剂（例如抗氧化剂）降解并构成潜在的反响产品。值得一提的是，假如不存在这些抗氧化剂，聚合物会十分迅速地降解，而且容器密封件将不再可用。因而，与运用小分子或医疗器械的资料比较，生物药所用资料的任何改动都或许对患者安全发生更明显的影响（不管是因为安全性仍是有效性）。进一步的作业正在进行中，以协助确认常见可分出物的潜在问题。

  总而言之，这导致了解容器封闭体系和生物药/肽出产体系中运用的资料以防止潜在问题的重要性，而不是过后解决问题。具有有关用于生物药/肽的资料的恰当数据有助于下降与可分出物相互作用的危险。恰当的数据包含从在恰当的溶出条件下，以满足灵敏度对灭菌/处理过的资料进行的研讨中取得的可溶出物数据（其间可溶出物能够与可分出物相关联）。

  未来该何去何从？正如文章最初所说到的，改动是不可防止的，但也有一些潜在的新改动行将到来，包含推进运用更环保的资料和削减一次性塑料。添加剂包是否会改动，以答应聚合物解聚回到开始单体，以便它们能够潜在地用作原始资料而不是收回？正是经过了解改动的或许性和影响，才干了解和减轻潜在的患者安全应战。

  本文节选、翻译自以下原文，因为水平有限，具体内容，请参阅原文。本文旨在常识、信息共享，如有任何问题，请私信联络。

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